波士頓——Beth Israel Deaconess醫學中心（BIDMC）的科學家發現了調控著致癌基因MDM2的基因。MDM2又調控著腫瘤抑制蛋白質p53。但是這組科學家發現，這些基因并不是MDM2基因的“通斷”開關，而更像一個調光器開關，這提示了一個更復雜的信號傳導路徑，它對于變化的環境敏感。
 

Beth Israel Deaconess醫學中心和哈佛大學醫學院的病理學助理教授Wenyi Wei說，由于p53具有破壞性，它以“陰陽”的方式存在——就像和對立面保持平衡。“當DNA受到破壞之后，MDM2后退，允許p53暫停細胞并進行修復，”Wei解釋說。“而當MDM2重新出現后，p53消失，細胞周期恢復正常。”然而，已知MDM2 也是一種致癌基因，因為MDM2過多會*制止p53，因此也就削弱了它的預防癌癥的能力。
 

“這項新的研究定義了DNA損傷之后MDM2如何被蛋白質降解所調控。盡管長久以來人們知道p53被激活了，這種情況發生的機制遠遠不那么清楚，”哈佛大學醫學院副教授William Hahn說。“這些類型的實驗可能zui終實現用治療來干預這一發生機制的方法。”
 

由于半數以上的腫瘤的p53太少，一種正在開發中的現有治療策略就涉及到抑制腫瘤細胞的MDM2，進而讓p53進行它的修復工作或者破壞無法修復的細胞。
 

在這項新的研究中，Wei與其合作者發現，MDM2并非簡單地逐漸消失，而是通過一對酶的聯合作用而積極地降解。其中一個酶稱為酪蛋白激酶I（CKI），當細胞探測到DNA損傷的時候它會被激活，盡管這種激活的細節尚不很清楚。它的工作是讓MDM2磷酸化，這會引發MDM2被另一種酶beta-TRCP1破壞。beta-TRCP1通過用一種稱為遍在蛋白的小蛋白質標記MDM2從而起作用，這就像給一件不想要的家具貼上“垃圾”的標簽。26S蛋白酶體然后就像垃圾收集者一樣清掃掉了MDM2，釋放出了p53的DNA修復工作。
 

有趣的是，Wei發現CKI對MDM2應用一個磷酸化標記不足以保證beta-TRCP1破壞這種蛋白質。“這更像是一個調光器開關而非一個通斷開關，”Wei說。該研究組發現了17到23個磷酸化位點——也就是這個蛋白質上的貼“垃圾”標簽的位置。“看上去細胞想要能夠適應環境，”Wei說。“不是*的是或者否，你給出一個逐漸的‘是’，然后是一個*的‘是’，這個蛋白就被標記成需要被破壞了。”
 

一種新的治療可能性是進一步走向這個信號傳導路徑的上游，去促進CKI。Wei猜測增加CKI的濃度可能減少MDM2并釋放p53。然而，Wei說：“一種拮抗劑從而抑制一種蛋白質比一種激動劑從而促進一種蛋白質更容易。”
 

另一種可能性是臨床科研人員可能希望研究臨床腫瘤樣本從而弄清楚CKI或beta-TRCP1是否在不同類型的癌癥中變異。如果是這樣，這些變異可能成為癌癥風險的生物標記。因此，它們可能鼓勵患者采取預防性措施，類似于涉及乳腺癌風險的BRCA1基因可能影響癌癥風險*的患者采取預防性手術的方式。
 

Wei的研究迄今為止把重點放在了對細胞培養和小鼠的研究上，他的研究將繼續采取更多的措施去理解DNA損傷如何誘導了p53修復路徑。他的研究再加上哈佛大學醫學院系統生物學系的共同作者Galit Lahav近來的發現，也表明了在DNA修復期間細胞顯示出了規則的p53漲落脈沖，Wei希望更好地理解它。“這并非p53的濃度高或者低。細胞的動態總是在變化，”